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幹細胞在臨床診療上的應用與提醒,轉譯改編自Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

2011/10/14

導讀

許多人對免疫細胞(Immune cell)和幹細胞(Stem cell)容易產生混淆。除了免疫細胞為對抗病原以捍衛人體健康的戰士、幹細胞可進行骨髓移植的應用,一般人對幹細胞是只聞其名、不明其詳。

幹細胞的發現為醫學界帶來新曙光,讓許多患者大受鼓舞,燃起無窮希望。然而,幹細胞是否真能如眾人期待般成為救世萬靈丹?幹細胞在臨床上的應用可行性究竟如何?目前還有那些技術障礙有待克服?人類胚胎的幹細胞取得的正當性?在幹細胞能安全應用前,這些疑問勢必得一一解決。透過本文我們將解答您對幹細胞的疑惑。

譯者 : 歐明昌

審稿及改編 : 張隆基 博士

前言

在生物學上,幹細胞的最大特徵是具有自我更新的能力,除了能快速持續地分裂產生分化的細胞外,也能持續產生原有特性的幹細胞。這樣的一個特殊能力是藉由非對稱有絲分裂的過程來達成,因為在細胞質中的調節因子不均勻的分配,造成一個子細胞走向分化成為功能專一的分化細胞;另一個則仍作為幹細胞保留下來。另外,幹細胞也具有很高的可塑性,例如跨越細胞支系障礙的能力和表現別種組織細胞特有功能表型的能力,換句話說,若使幹細胞生長於其他來源的組織環境,它可以產生其他組織細胞的功能。

因為有上述的能力,所以在醫學上,幹細胞一直被認為具有醫療因為疾病、衰老、遺傳因素或創傷所造成的身體損害的強大潛力。過去,科學研究努力地去瞭解和辨識與幹細胞有關的分子過程、機制及細胞間的溝通,只有具備了更深厚的有關幹細胞的病理機制知識,我們才能利用它們來治療許多疾病,如退化性疾病、自身免疫性疾病和癌症等。

儘管幹細胞有治療應用上的潛力,但在臨床上仍可觀察到幾個問題。第一,自我更新和可塑性同時也是癌細胞的特徵,因此假如移植的自體幹細胞失去控制而形成腫瘤,將是一種危險的副作用。第二,在異體移植的情況下,免疫排斥移植的幹細胞是難以避免的;最後,關於胚胎幹細胞,衛道人士會認為胚胎跟人一樣享有人權,因此有道德方面的問題。

幹細胞的種類

按分化潛能大小,幹細胞基本上可分為以下三種類型:

  • 全能幹細胞:具有很強的分化潛能,能形成完整的個體,如胚胎幹細胞。
  • 多能幹細胞:有分化成多種功能細胞的潛能,但不具有發育成完整個體的能力,如造血幹細胞。
  • 單能幹細胞:只有分化成一種或密切相關的兩種類型細胞的能力,如上皮組織基底層的幹細胞。

按取得幹細胞的來源區分,幹細胞可分為下列四種:

(1)胚胎幹細胞:

卵子與精子結合後成為受精卵,是新生命開始時的第一個細胞。經過大約一星期,受精卵經由卵裂形成有空腔的囊胚,空腔內的內細胞團塊就是胚胎幹細胞的來源。胚胎幹細胞具有全能性,能分化成為所有種類的組織細胞,而且在適當的人工培養環境下,可維持其未分化的型態和特性一至二年。胚胎幹細胞可以大量生成未分化的幹細胞以應用在治療或研究上。

(2)胎兒幹細胞:

胎兒幹細胞可自胎兒的血液和骨髓,以及從其他胎兒組織,包括肝,腎,或是從胎盤及羊水中分離出,但較可行且安全的來源是胎兒的血液。胎兒血液中富含造血幹細胞,且比臍帶血或成人骨髓中的造血幹細胞增殖更為迅速。胎兒的血液也包含了間葉幹細胞,並能分化成多種功能細胞。胎兒造血幹細胞及間葉幹細胞在應用上皆較同類的成人幹細胞更有優勢,包括更強的多能性及更低的免疫原性;又因胎兒幹細胞比胚胎幹細胞較沒有道德上的爭議,所以對細胞移植和體外基因療法有相當大的幫助。

(3)臍帶幹細胞:

在臍帶中,有兩種類型的幹細胞來源,一是臍帶上皮,另一是臍帶血。在研究中已發現,將臍帶上皮幹細胞培養於含纖維母細胞之膠原蛋白膠體上,可形成分層的上皮組織。也有研究證明臍帶上皮幹細胞是人類角質形成細胞的一個重要來源,它能夠重新生成表皮以供皮膚科應用。

在臍帶血中,可以找到造血幹細胞與間葉幹細胞。儘管臍帶血的幹細胞與成體幹細胞類似,但臍帶血幹細胞具有較高的免疫耐受性。事實上,臍帶血的間葉幹細胞的可以產生有利幹細胞在體外生存的細胞因子,而臍帶血的間葉幹細胞的移植也比骨髓間葉幹細胞更有效。

(4)成體幹細胞:

成體幹細胞是已部份定向的幹細胞,可從骨髓、肌肉、脂肪組織、滑膜、骨膜、腸、皮膚、乳齒及神經組織中獲得。成體幹細胞的功能是接收組織周圍的訊號,進行自我更新或產生分化的細胞以修復組織。近年來已發現成體幹細胞亦具有跨器官/組織分化的可塑性,又因其取得容易,成人的造血幹細胞和間葉幹細胞在治療應用上非常重要。

幹細胞應用在臨床上的風險與阻礙

幹細胞移植的結果包含治療效果和副作用。副作用需要審慎的評估,以決定此種療法是否能在醫學上作為一種常規性治療,因此,科學研究必須去瞭解副作用的嚴重性以及它們在患者中出現的頻率,並開發預防或減輕副作用的可能方法。

例如,在造血幹細胞移植時,可能產生的副作用風險有呼吸系統併發症及移植物抗宿主症。

在造血幹細胞移植後有高達50%的患者發生肺功能障礙,而肺部併發症是最常見的發病和致死主因。閉塞性細支氣管炎(obliterative bronchiolitis, OB),是一種涉及多因素的過程,其部分成因可能是由於異體免疫反應損害支氣管的表皮細胞所造成。通常閉塞性細支氣管炎為晚期併發症,通常發生在移植後的6-12個月,嚴重程度從無症狀到猛暴性發病和致命。

此外,阻塞性細支氣管炎合併肺炎也是一種常見的併發症,它是涉及支氣管,肺泡管,肺泡的疾病,患者的管腔變得充滿由纖維細胞和相關聯的疏鬆結締組織基質所形成的肉芽組織。

有研究顯示,遲發性非感染性肺部併發症,包括閉塞性細支氣管炎和阻塞性細支氣管炎合併肺炎,在438位造血幹細胞移植的患者中2年累計的發病率是10%;而且受併發症影響的患者的5年生存率較不受影響的患者為差。

移植物抗宿主症(GvHD)是造血幹細胞移植後常見且致命的併發症,也因此限制了這種重要療法的使用。依病理和症狀可將移植物抗宿主症分為急性和慢性。

急性移植物抗宿主症一般發生在移植後的 100天內,當捐贈者的淋巴細胞進入受體,它們將受體環境視為外來物,因此起而對抗而造成強烈的炎症或免疫反應。移植物抗宿主症呈現的症狀,在皮膚上有全身性的斑丘疹,角化症(在嚴重的情況下,可能有水泡和潰瘍);在胃腸道方面,如腹瀉,嘔吐,厭食,腹痛,粘膜潰爛出血;及肝靜脈閉塞性疾病,藥物中毒,病毒感染,敗血症等。

慢性移植物抗宿主症是血液幹細胞移植後晚期非復發型併發症造成死亡的重要原因,它的病理原因仍未完全瞭解。有推測認為,為移植所做的藥物準備所造成的胸腺萎縮或功能障礙,在慢性移植物抗宿主症的發生上可能扮演重要角色。胸腺萎縮可能導致周邊的耐受性減少及自身反應性T淋巴細胞的數量增加,造成T細胞干擾素γ刺激導至的膠原蛋白累積和組織纖維化。

慢性移植物抗宿主症的症狀表現是千變萬化的,往往具有自身免疫疾病的性質。很多部位都會受到影響,如:脫髮、皮膚異色症、指甲營養不良或損害、口乾燥病、潰瘍、因硬化而難以張口、眼睛乾澀、乾燥症、瘢痕性結膜炎、筋膜和關節筋膜炎、肌炎、關節僵硬、女性生殖器陰道硬化症、食慾減退、消瘦、食道蹼、黃疸、限制性或阻塞性肺功能缺陷、閉塞性細支氣管炎、胸腔積液、腎病綜合症(罕見)、心包炎、血小板減少、貧血及嗜中性白血球減少症等。

肝靜脈閉塞症(hepatic veno-occlusive disease, VOD)是另一種幹細胞移植後的重復併發症。肝靜脈閉塞症的情況是一些小的肝靜脈受到阻塞,在移植後誘發的情況是由細胞阻塞所引起,它的特徵是因液體滯留而導致的體重增加,血中膽紅素水平的增加。而肝靜脈閉塞症在幹細胞移植的兒童中更為常見。

有研究對244個血液幹細胞移植患者進行評估,發現其中的11%的患者有肝靜脈閉塞症。現已鑑定出肝靜脈閉塞症危險因素是年小於6.7歲,及移植前的預處理過程。在治療肝靜脈閉塞症方面,口服defibrotide或結合靜脈注射肝素及口服谷氨酰胺和ursodiol都有不錯的效果。

幹細胞應用的障礙和可能的解決方法

受贈者和移植物的相容性是器官、組織或細胞移植是否能成功的主要關鍵。在幹細胞移植中,免疫排斥也是一個重要的障礙,但如果能使用自體的細胞,則沒有免疫排斥的問題。有趣的是,在緊急情況下,如脊髓損傷或心肌梗塞,間葉幹細胞異體移植已證明具有相當高的成功率。事實上,間葉幹細胞可通過細胞與細胞間的直接影響及分泌可溶性因子,抑制T細胞的增殖和成熟,進而減低免疫排斥的發生。

但是,其他幹細胞的異體移植不像間葉幹細胞那麼具有免疫耐受性,因此醫學界已發展出幾種防止免疫排斥的策略,目前最被看好的是體細胞核轉移法(Somatic cell nuclear transfer)。體細胞核移植的步驟包括將由捐贈者的卵母細胞移除細胞核,再將患者的體細胞核移入。因為創造出來的細胞表達受贈者的主要組織相容性複合體(MHC),所以是具有高度免疫耐受性的,但是此方法的缺點在於創造和銷毀胚胎的道德性,以及目前無法將此技術應用在自身免疫性疾病。

另外,在胚胎幹細胞方面,研究顯示它們在囓齒類動物的移植實驗上,與產生惡性轉型(如:畸胎瘤)的風險有高度的關聯。雖然可藉由在體外預先將細胞誘導分化後再植入體內的方法來大大地減低致瘤的可能性,但在胚胎幹細胞移植之前,由一個準確的功能特性分析來區分已部分轉型、潛在的致癌細胞和正常細胞,避免植入惡性細胞更是重要。

醫學之旅

在一些發展中國家,醫生不需等待臨床試驗來確認其安全性,就可以利用成人幹細胞來治療患者,在這些治療中,幹細胞被注射進入血液、腰椎或受傷組織。目前,已經臨床試驗證明可用成人幹細胞做治療的疾病只有血液異常、骨髓移植及少見的免疫缺乏症。但幹細胞移植的副作用也不容忽視,例如在注射胎兒神經幹細胞後可能有腦瘤或腦膜炎的副作用。

網路上關於幹細胞治療的消息大多形容其為安全、有效且在許多情況可用於常規醫療,然而,這些資訊卻可能有以下的弊病:從網站上獲得的資訊通常不能真正代表患者在治療過程中實際的訊息;從不同的醫療診所收集而來的總計數據不能用來評估特定醫療診所的聲稱;最後,網站聲稱的準確性尚未通過實際數據的統計分析測試。事實上,已公布的臨床證據並不足以支持這些可以用於常態醫療的論點,相反地,幹細胞醫療診所的聲稱通常缺乏高質量證據。即使假定醫療診所確實在治療後觀察到一些慢性病的康復,仍缺乏充分的證據證明這樣的效果是因為幹細胞治療的效果。

就安全和道德上,幹細胞移植的患者必須接收到足夠和正確的資訊並真正了解其風險,而醫療診所也不應該提出超過合理範圍的預期。事實上,如果這些治療是沒有效的,那麼患者只會遭受到不當的風險和增加龐大的經濟負擔。

幹細胞應用的指導方針

幹細胞移植在人類的移植應用上必須確保安全性和療效。

臨床前研究的目的是在一個適當的體外或動物模型中提供有說服力的證據,支持相關的臨床結果的可能有效性。而利用動物模型來評估分析移植細胞產物後可能產生的不利影響也是非常重要的,尤其是在大規模的體外操作細胞或當細胞是來自於多能幹細胞時,特別需要動物模式的支持。

但是,不可否認,臨床前試驗,包括在動物模型上的研究,因細胞本質及受贈者免疫反應的不同,它們只能提供有限地有關理解移植的人體細胞如何在受贈者體內表現。也因此,臨床試驗開始前,臨床前研究必須經過嚴格和獨立的同儕評核和管理監督,以確保臨床研究的實行具有在科學和醫學上的根據,只有當擁有令人信服的臨床前數據時,在患者身上進行試驗才是有正當理由的。

此外,以幹細胞為基礎的臨床試驗必須遵循國際公認的原則,包括臨床研究的道德倫理及對人類受試者的保護,關鍵要求包括監管監督、與研究員和贊助商無關的同儕評核獨立小組、公平的受試者選擇、知情同意和對病人的監測。

結論

目前,許多有關幹細胞療法的臨床結果都十分令人雀躍和振奮,如糖尿病和神經退化性疾病,藉由幹細胞移植可以重新建立一個健康的狀態。另外,許多臨床研究都強調了幹細胞在自身免疫性疾病上具有免疫調節功能,可能是藉由免疫抑制或抑制自體反應T細胞的增殖來達成。至於中樞神經系統相關的疾病,如腦血管病變和脊柱創傷,對於幹細胞移植後所誘導的自體細胞因子的作用的相關研究已在進行,在未來,或許可以成為一種新的治療模式。幹細胞在臨床上治療疾病的可能應用請見圖一。

幹細胞可能用來建立疾病模型、篩選有效且安全的藥物,同時也可經由細胞移植治療患者。然而,必須在第二期、第三期人體臨床試驗中得到良好的結果,這些預測才有可能是正確的。此外,對幹細胞擴展應用於再生醫學有影響的新的小分子和生物活性物質在未來將被篩選出來,而這些新藥物將對於在體外、體內的幹細胞分化與組織、器官的整合和復原可能提供幫助,使幹細胞療法再向前跨一大步。

或許,在將來,利用幹細胞療法真的可以克服醫學上的難題,達成人類的夢想,使人類擺脫老、病、殘的夢魘,但一切的醫療行為都應該在有充分的臨床證據支持下,才可使患者安心。

近年來,細胞免疫療法因為其在癌症及感染性疾病的治療上具有強大的潛力,因此掀起頗大的話題。相對於幹細胞療法,細胞免疫療法使用的是自體免疫細胞,排除了免疫排斥的風險,另外,在日本和美國,細胞免疫療法都已被核可為常規醫療的方法,較無安全上的顧慮。而影響免疫細胞療法成功與否的一項因素,就是免疫細胞的活性,因此趁年輕時儲存健康有活力的免疫細胞,也不失為對未來的一個投資。

參考文獻

  • Daniele Lodi, Tommaso Iannitti, Beniamino Palmieri; Stem cells in clinical practice: applications and warnings. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2011,30:9
  • 維基百科-幹細胞
  • 想了解更多免疫治療 http://www.yuva.com.tw/

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