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免疫細胞療法在癌症治療的重要性,修改摘錄自Journal of Translational Medicine 2011 9:107.

2011/11/15

譯者:周怡君

審稿:張隆基 博士

2011年11月1-2日,美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)於馬里蘭州舉行一場關於癌症免疫細胞療法的高峰會,會議中以免疫細胞療法治療癌症為主軸,分別在學術、臨床研究者與接受臨床治療的個體等三部分,討論該療法在臨床治療過程、產品、評價與管理等各層面於近期的發展與未來的展望。由於癌症免疫細胞療法發展迅速,並且該療法的演進牽涉的議題非常廣泛而複雜,因此,此次高峰會確實有其必要性。盼望藉著免疫細胞療法與其他臨床療法經由相關臨床領域、管理機構與產業間的交流可得到最大助益。

一般而言,免疫細胞療法在癌症治療的研討會中不僅為主軸,更是在輸入細胞療法(Adoptive Cellular Therapy)的發展中扮演著關鍵的角色。 除了免疫學、細胞生物學、癌症生物學為細胞療法的基本架構外,基因轉殖、細胞重建與幹細胞生物學更是替該領域帶來新的研究視野。此次會議包括了四大主題:

  • 輸入細胞療法,包括使用腫瘤浸潤性淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、細胞毒殺性T細胞(Cytotoxic T cell)與自然殺手細胞(Natural killer cell, NK)。
  • 免疫細胞與幹細胞重建:1.樹突細胞、2.T細胞受體、3.嵌合抗原T細胞受體、4.幹細胞。
  • 細胞擴增技術更新。
  • 新技術由學術領域至臨床治療的轉移。
輸入細胞療法 (Adoptive cellular therapy)

在癌症的治療中,腫瘤部分多以手術切除病灶為主,而接續的輔助性治療(化學治療、放射線治療)目的在於將殘存的癌細胞殲滅,避免復發、延長壽命。但無論是化學治療或是放射性治療皆有其副作用,例如掉頭髮、噁心、嘔吐、血小板降低、食慾不振、腹瀉、出血等。而免疫細胞療法的原理則是取自體免疫細胞做為材料,訓練免疫細胞成為對癌細胞具有專一性辨識與攻擊能力的士兵,回輸到體內,這些訓練有素的士兵們會找到癌細胞並且殲滅;由於這些免疫細胞取自於病患,因此並不會有排斥的併發症,相較於傳統的化療與放療,免疫細胞療法更溫和,病人也能得到更好的生活品質。

目前,輸入細胞療法所使用的細胞工具多是以T細胞為主,也有部分其他免疫細胞也列入研究範疇,以下為大家介紹現行的細胞製劑與其臨床成果:

腫瘤浸潤性淋巴細胞 (Tumor infiltrating lymphocyte, TIL)

1988年,第一件以腫瘤浸潤性淋巴細胞治療的疾病個案為黑色素瘤(metastatic melanoma),由美國國家衛生研究院的癌症研究中心手術部門執行,相較於傳統療法更為有效並且廣為使用。首例以腫瘤浸潤性淋巴細胞成功治癒黑色素瘤後,陸續也傳來以腫瘤浸潤性淋巴細胞成功治療黑色素瘤的案例。患者事先接受化學療法減少體內淋巴細胞、以減低癌細胞在體內的免疫耐受性後再以腫瘤浸潤性淋巴細胞治療,可提高病人在臨床療效達50%;另一個臨床研究也證實,以更強烈減低癌細胞免疫耐受性藥物cyclophosphamide、fludarabine與全身放射線照射,再搭配施予腫瘤浸潤性淋巴細胞治療,更提高病人在臨床療效達72%。目前,已有許多醫療機構使用腫瘤浸潤性淋巴細胞治療黑色素瘤。

毒殺性T細胞 (Cytotoxic T lymphocyte, CTL)

鑒於免疫細胞療法在黑色素瘤的顯著成效,造血幹細胞移植 (Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 也從原先的細胞替代療法轉向輸入細胞療法。事實上,癌症與造血幹細胞移植的免疫療法在許多方面是合併的,例如非破壞骨髓化學療法、全身放射線照射與自體CD34+細胞輸入等,這些療程與治療黑色素瘤的療程是相似的。

多年來,移植後併發白血病或慢性骨髓性白血病的病人,以回輸被訓練過的淋巴細胞做為輸入細胞療法的工具。舉例來說,自骨髓移植捐贈者的骨髓分離出來後,給予Epstein-Barr virus(EBV)抗原訓練後的淋巴細胞對專一抗原具辨識能力,可用來治療接受骨髓移植後復發的B淋巴細胞增生疾病。移植後淋巴增生疾病 (Post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD) 好發於接受T細胞缺失移植治療(骨髓移植前先去掉供者的T細胞)的病患,雖然移植後淋巴增生疾病可藉由回輸捐贈者的淋巴細胞做為治療手段,但也易發生移植體抗宿主反應疾病(graft-versus-host disease, GvHD)。

為了避免發生移植體抗宿主反應疾病,移植後淋巴增生疾病患者可回輸對EBV具專一性辨識的T淋巴細胞做為治療。這些對EBV具專一辨識的T淋巴細胞來自於骨髓捐贈者,自骨髓捐贈者的血液中分離出周邊血液單核球細胞(Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)後,周邊血液單核球細胞與已被EBV轉化過的B淋巴球細胞株共同培養,可訓練出一群對EBV具有專一性辨識能力的毒殺性T淋巴細胞(Cytotoxic T lymphocytes, CTLs),回輸給移植後淋巴增生疾病的病人可達80%的治癒率,更能有效預防移植後淋巴增生疾病。(註:鑫品目前於北京治療的病人已可達>95%的治癒率)。

目前有些團隊致力於研究對白血病抗原具專一性辨識的T細胞,用來預防造血幹細胞移植手術後病發的白血病,例如:Wilm‘s tumor 1 (WT1)與proteinase 3 (PR3)。近期研究發現,經由接種疫苗可增加體內對癌症抗原具專一性辨識的T細胞反應大量增加。這些研究成果提供了一個新的醫療契機,假若合併疫苗接種與輸入細胞療法,或許可使T細胞擴增更理想並得到最大醫療效益。

自然殺手細胞 (Natural killer cells, NK)

在輸入細胞療法中,自然殺手細胞(NK cells)也做為治療的工具之一。臨床治療人員對於以NK細胞治療癌症與惡性血液疾病的療法有著高度興趣,而目前已有輸入自體或異體NK細胞治療白血病的案例。為了避免惡性血液疾病患者發生術後併發症,可預先輸入造血幹細胞捐贈者的NK細胞作為保護。經由人類白血球抗原(Human leukocyte antigen, HLA)比對符合的捐贈者,抽血後分離出周邊血液單核球細胞,利用具專識的免疫磁珠純化出NK細胞。一旦併發症發生,可輸入NK細胞進行治療,並合併給予IL-2以利NK細胞在體內擴增。

目前的臨床案例中,在19位急性骨髓性白血病病人中,有5位接受NK細胞治療而完全治癒。以相似的方法分離NK細胞,也適用於乳癌、卵巢癌與難以治癒的淋巴癌。淋巴癌患者先以減弱淋巴細胞療程減少體內淋巴細胞後,再輸入經由人類白血球抗原配對吻合捐贈者的NK細胞、並給予IL-2輔助治療,六名患者中有4位改善。

免疫細胞與幹細胞的細胞重建

基因療法也是目前在癌症治療領域正炙手可熱的治療方法之一,基因療法的基本想法是:當基因壞掉時,直接將基因修復或是放入正常的基因! 這個想法在20年前可說是天方夜譚,然而在生物醫學技術成熟的現今已是可達成的。1990年,美國已有將基因植入免疫細胞的成功案例,因此基因療法在免疫治療領域中又開展了新的疆野,以下列舉了目前正積極研發的項目:

樹突細胞 (Dendritic cells, DCs)

在癌症與惡性血液疾病的治療中,基因療法漸漸在細胞療法中嶄露頭角,尤其是樹突細胞治療 (Dendritic cell therapy)。樹突細胞(Dendritic cells, DCs)已用於許多癌症免疫細胞療法的臨床治療中,周邊血液單核球細胞經由分化劑誘發,使單核球細胞(monocyte)分化成未成熟的樹突細胞(iDCs),未成熟的樹突細胞經由催化劑的催化下生成成熟樹突細胞(mDCs);在傳統的治療中,將成熟樹突細胞與帶免疫特異性的胜肽與蛋白質共同培養、刺激其產生抗原,但在近期的研究則是在基因層面操控成熟樹突細胞表現人類白血球抗原。

其實,以基因操控細胞表現抗原、配合輸入細胞療法,用於治療何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)已行之有年。這些對EBV具專一性辨識的毒殺性T細胞(CTL)用於治療移植後淋巴增生疾病,同時也使用於對EBV陽性反應的何杰金氏淋巴瘤(EBV-HD)患者。但有臨床研究人員表示,這些T細胞對 EBV-HD患者表現之EBV抗原-LMP2的辨識能力很低; 因此,運用基因調控技術使T細胞對LMP2辨識能力提高。臨床試驗中,6位EBV-HD的患者接受這些對LMP2具高度辨識的T細胞治療後,高達5位患者得到改善。

T細胞受體 (Arming autologous T cell with T cell receptors, TCR)

另一個非常有前景的癌症療法是以基因工程技術修飾自體T細胞,使T細胞表現對癌細胞抗原具高度親和力的T細胞受體(T cell receptors, TCRs),經由體外培養將修飾過的T細胞擴增後回輸給病人,做為治療癌症的手段。臨床試驗中,以修飾過對黑色素瘤產生高度親和力的T細胞,回輸給黑色素瘤的病人,癌症也都得到改善。(註:此臨床試驗使用鑫品慢病毒載體專利技術進行修飾T細胞)

另一個癌症基因NY-ESO-1,在80%滑膜肉瘤及25%黑色素瘤病人的病人會表現此基因,研究人員以基因工程技術使修飾T細胞,使T細胞表現對NY-ESO-1具高度親和力的TCRs,回輸給病患後,6位滑膜肉瘤病人中有4位得到改善,而在11位黑色素瘤病人中也有5位有正向反應。

基因修改的嵌合抗原T細胞受體(Chimeric antigen T cell receptors, CAR)

嵌合抗原T細胞受體(CAR)也是一種治療癌症的輸入細胞療法,一個嵌合抗原T細胞受體是由三個部分組成,分別為辨識CD19、輔助刺激分子CD28與T細胞受器,使自體T細胞表現對CD19具專一辨識的嵌合抗原T細胞受體,可針對表現CD19 的B細胞淋巴癌進行毒殺作用,此部份的臨床實驗,初步結果令人振奮 。(詳見上期醫學新知)

幹細胞 (Stem cell)

為了更加改善T細胞輸入細胞療法的效果,臨床試驗者將研究方向轉向幹細胞。原始Naïve、長效記憶性central memory與短效記憶性effector memory三種T細胞經由基因修飾都可表現CD8+,但對於治療癌症的效果不同。Restifo與他的同僚研究發現,原始T細胞較另外兩種T 細胞更有能力表現T細胞受器與擴增細胞。並且,原始T細胞表現較低的分化指標,較低分化指標被認為在輸入細胞療法具有較佳的成效,並且表現CD27與較長的染色體端粒(telemeres),這些都顯示出原始T細胞有較高的增生潛力。

健康人體內循環系統中的原始T細胞數目變異很大,而癌症病人體內T細胞的數目變異更大,但是癌症病人接受化學治療後,循環系統中的T細胞數量驟減。因此,目前研究人員正積極的研究細胞再生技術,用來大量製造輸入細胞療法的原始T細胞與幹細胞。(註:鑫品已發展出擴增原始T細胞的技術,並已在臨床應用)

細胞擴增技術更新與動機

新的治療技術尚未經臨床試驗證實之前不會提供給病患施行。幸運的是,輸入細胞療法近期在臨床試驗中成功的發展出新的技術和產品,大大增加了該療法在臨床上運用的可行性。臨床研究人員發現,可透氣的細胞培養瓶(G-Rex flasks)相較於傳統不透氣的培養瓶更適合用於擴增毒殺性 T 細胞。使用可透氣的細胞培養瓶,僅需要傳統培養方式五分之一的培養液與生長因子,且減少其他耗材的使用; 更重要的是,以此種培養方式更能得到大量的T細胞或NK細胞; 在考慮到成本層面,以可透氣的細胞培養瓶培養細胞可得到較大的經濟效益。

目前已有許多研究團隊致力於以G-Rex flask建立細胞擴增技術,使其適用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞、T細胞、基因修飾後的T細胞與NK細胞。假若該方法可行,且適用於各種不同形式的輸入細胞療法,細胞療法的實驗室則會著手進行G-Rex-flask的製造,設計符合良好作業規範(good manufacturing practice, GMP)的培養瓶,更加簡化腫瘤浸潤性淋巴細胞、T細胞與NK細胞的培養過程,更利於輸入細胞療法的推廣與普及。

新技術自學術領域至臨床治療的轉移

輸入細胞療法的整個療程中,細胞生長與培養在不同時期有適合的培養環境,並且培養期間要給予細胞生長所需的細胞激素和抗體。為了得到較大量且高純度的目標細胞,需要以抗體作為篩選工具,用來篩選適用細胞或去除非目標細胞。有時為了特定需要,例如基因工程修飾,細胞也必須以腺病毒或慢病毒進行感染。將上述複雜的流程應用於臨床醫療,臨床試驗人員必須對產品提出安全性與有效性的聲明文件。為此,美國食品暨藥物管理局(FDA, USA) 即對癌症輸入細胞療法提出了安全性與有效性的管理規範。

結論

由於免疫學、基因治療與幹細胞生物學領域研究進展快速,以及學術研究與臨床醫療之間成功的技術轉移,造就輸入細胞療法在臨床應用上的普及與成功。

為了使輸入細胞療法能有更突破性的發展,學界間的意見交流、以研發實驗與動物模式中測試新構思、細胞療法的演進、符合GMP的細胞製劑以及測試輸入細胞療法應用於臨床試驗的成效等,各個層面都必須環環相扣。

這個癌症細胞療法高峰會針對輸入細胞療法的願景、概念與新想法進行討論,而與會者更是來自於不同產業界,我們希望這個前所未有的會議能夠替該領域激發出新的想法與合作機會,而更能帶領癌症細胞療法進入新的里程碑!

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