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肝臟自體免疫性疾病:一名婦女的煩惱

2011/01/14

一名19歲的婦女因噁心、黃疸、皮膚搔癢症狀而轉送入醫院。

婦人在兩個半星期前出現全身乏力、嘔吐及上呼吸道症狀,這些症狀已在治療三天後消除。但大約在入院前一個星期,出現搔癢及茶色尿的症狀,她也注意到自己的皮膚變得較為暗沉,認為可能是因曝曬所造成。 三天後,她因為頭痛,自行服用了一些乙醯胺酚類(acetaminophen)的止痛藥。在入院的三天前,因為眼睛及皮膚的顏色有異狀,於是她的母親便帶她到一家醫院的急診就醫。她主訴自己全身不舒服、食慾減退、沒有腹瀉和腹痛的症狀,一個月內體重減輕三公斤。她的心跳、血壓、呼吸、血液學檢查、生化檢查、尿液功能檢查都是正常的,只有結膜和皮膚出現黃疸的症狀。

醫生告訴她要避免飲酒及服用成藥,並於兩天後回診追蹤。隔天,她開始覺得腹痛,複診那天後,她覺得搔癢和噁心的症狀加劇,EBV病毒感染檢驗呈陰性,血液及血清檢查正常,尿液檢查呈現橘色、混濁狀,膽紅素、尿潛血、尿蛋白、硝酸鹽、上皮細胞、白血球、紅血球皆為陽性,也發現尿液中含有微量之尿糖、酮體、白血球,偶有細菌被檢驗出,尿膽素原正常。腹部超音波檢查顯示,病患有膽結石、膽囊壁增厚的情形,但其肝臟外觀及膽管是正常的,因此就決定入院。

在三個月之前,婦人以自然產的方式生下一名健康寶寶,且哺餵母乳約二個月。產前的B肝、C肝、愛滋病以及肝功能檢查皆為正常。她有偏頭痛的毛病,所以會服用乙醯胺酚類、阿斯匹靈、咖啡因的藥物。她沒有藥物過敏,也沒有任何肝臟疾病的家族史。
入院檢查時,一般外觀、血清、血液、生化、病毒檢查等一切正常,只有結膜及皮膚呈現明顯的黃疸,尿液檢查異常,凝血酶原時間增長,肝功能指數(AST、ALT)升高,抗核抗體及抗平滑肌抗體為陽性,γ免疫球蛋白數值升高,腹部超音波檢查顯示膽結石、膽囊壁增厚的情形,肝組織切片呈現全肝小葉肝炎。

入院後,以每天60mg 腎上腺皮質素(prednisone)治療,治療第三天,肝指數明顯的下降,於是減少腎上腺皮質素劑量至每天40mg。出院後第十天,肝功能指數幾乎降至正常範圍,所以治療藥物改為每天50mg 硫唑嘌呤(azathioprine)和10mg腎上腺皮質素。出院後4個月,肝功能檢查完全正常,硫唑嘌呤的劑量增加至每公斤體重2-2.5mg,而腎上腺皮質素可停止使用。 但從發病後大約過了一年,婦人因為懷孕而停止用藥,導致肝指數開始上升,醫療人員認為復發的風險很大,建議她應該要繼續服用硫唑嘌呤。

腹部超音波圖

圖A 箭號所指為膽結石 / 圖B 箭號所指為膽囊壁增厚至0.7 cm(正常厚度為小於0.4 cm)

肝組織切片圖

圖A:全肝小葉肝炎,從肝門通道(箭號)到中央靜脈(箭頭)可見單核球性發炎、肝細胞壞死、肝板排列紊亂。
圖B:在較高倍數的顯微鏡下觀察發炎區域,可看見大的單核細胞及大量的漿細胞(箭頭)。
圖C:肝細胞壞死區中,可見大量的蠟樣色素巨噬細胞(箭頭)聚集在中央靜脈(箭號)鄰近區域。
圖D:肝門通道(箭號)膨脹,但沒有橋狀纖維化或肝硬化。箭頭所指為中央靜脈區。

什麼是自體免疫性肝炎

自體免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis;AIH)是一種慢性的發炎性肝臟病變,是自身免疫系統對自體的肝細胞產生攻擊而出現的肝炎反應,廣義的自體免疫性肝炎包括慢性活動性肝炎、原發性膽汁鬱積性肝硬化和原發性硬化性膽管炎。
自體免疫性肝炎是相當少見的(西歐及北美白種人口中每千萬人有10-20個病例,日本則有2-8個病例),且以女性居多。患者的血液內常出現自體抗體以及高濃度的血清球蛋白。自從1950年代首次出現對於此病變的描述開始,它就有了許多不同的名稱,最常見的是「自體免疫慢性活動性肝炎」,但在1992年時,國際自體免疫性肝炎組織提出建議指出「自體免疫性肝炎」是對該疾病最適切的用詞。重要的是,必須要將自體免疫性肝炎與其他種類的肝臟疾病作個區分,因為有很高比例的病患會對抗發炎藥物與免疫抑制劑的治療會有不錯的效果。 

自體免疫性肝炎的起因

自體免疫性肝炎發病原因未明,但有下列幾種論述:
 

  • 先天遺傳缺陷:一般認為這種疾病的發生與個人先天基因有關,對於容易罹患此病的患者身上,一旦某些因子發生,就會啟動人體免疫機制錯誤地攻擊自身肝臟細胞,進而加劇肝臟的發炎性壞死病灶,導致肝細胞纖維化與肝硬化病變。近年來已經知道,在自體免疫性肝炎患者的一等親身上,血中出現自體抗體的陽性率是增加的。
  • 病毒因素:自體免疫性肝炎可能代表著某種麻疹病毒感染的晚期後遺症,也有證據顯示,肝炎病毒(B肝和C肝)、EB病毒以及巨細胞病毒(Cytomegalovirus)可能都是誘發此疾病的元兇。另有一種可能情形是,在對於病毒性肝炎使用干擾素治療時,可能會引發潛在的自體免疫性肝炎發生。
  • 自體免疫抗體:在此疾病患者之血液常見到的抗核(Anti-nuclear)、抗平滑肌(Anti-smooth-muscle),以及抗肌動蛋白(Anti-actin)之自體抗體,但對於器官並沒有專一性,在病理成因中作用也不大,可能僅只是當作該疾病的標記。然而,無論出現高或低效價的自體抗體存在時,罹患自體免疫性肝炎的可能性皆較其他型式的慢性肝炎為高。
  • 自體抗原:自體免疫性肝炎屬於一種免疫性疾病,在這種疾病中會產生適當的免疫反應來對付自體抗原,其中屬於對肝臟有專一性的膜蛋白上之醣蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor),就可能成為分子細胞毒性的相關標靶。

自體免疫性肝炎有什麼症狀

自體免疫性肝炎的臨床症狀涵蓋範圍廣泛,其臨床表現可為毫無症狀,只有在肝功能檢驗時有異常才得知,另外也可能造成急性症狀甚至是肝衰竭。病患可能會有一些非特異性的症狀,如疲倦、嗜睡、抑鬱、食慾缺乏、噁心、腹痛、癢、關節痛等。生理檢查方面可為正常,也可能有肝腫大、脾腫大、黃疸及慢性肝炎之症狀。較嚴重或肝衰竭的病人通常會伴隨嚴重黃疸及凝血酶原時間的延長,且血中轉胺酶可能達到上仟的數值。在較輕微的病例中,臨床表象與組織切片上所觀察到的現象之間可能會沒有關聯,但一個具有中度到重度症狀且此期間超過了六個月的患者,可能會發生嚴重的發炎性變化。

如何確定得了自體免疫性肝炎

有時自體免疫性肝炎呈現出跟嚴重病毒性肝炎相似的症狀,所以自體免疫肝炎的診斷非常困難。診斷時必須採用排除法,先排除了各種病毒性肝炎、藥物性肝炎以及酒精性肝炎等原因後,再以肝切片檢查以及各種檢驗才能確診為自體免疫性肝炎。
1999年國際自體免疫性肝炎組織指出自體免疫性肝炎的診斷要項包括:

  • 臨床組織切片有膽管炎性細胞浸潤及典型肝臟組織壞死
  • 高免疫球蛋白血症
  • 偏向女性(佔80%病例)
  • 免疫抑制藥物有療效
  • 人類白血球抗原HLA-B8,DR3或DR4
  • 常發生於青壯年期
  • 自體抗體

依據1999年自體免疫性肝炎的臨床與肝臟組織切片病理評分標準如下表所示。其中評估達15分以上者為確定診斷,未達15分者為疑似診斷。
 

自體免疫性肝炎的分類

根據患者之血清自體免疫抗體檢測結果可將其分為三種亞型,但每一種亞型並不代表其具有獨特的發病機制,或對類固醇治療有特別的回應。

  • I 型自體免疫性肝炎:是最常見的類型(佔80%),其特點是伴有ANA和SMA陽性。該型自體免疫性肝炎可在任何年齡發病。
  • II 型自體免疫性肝炎:以肝腎微粒體抗體(抗LKM1)為特徵,歐洲及南美洲某些國家比在美國更常見,本型對類固醇治療有良好的反應。
  • III 型自體免疫性肝炎:以血清中出現自身抗體抗SLA/LP為特徵表現,患者在臨床表現、實驗室檢查方面與I型自體免疫性肝炎無法區分,對類固醇治療反應良好。

如何治療自體免疫性肝炎

常規療法:大多數自體免疫性疾病患者對常規療法有反應,其中包括皮質類固醇(如:腎上腺皮質素)、免疫抑製劑(如:硫唑嘌呤)和免疫調節藥物。而皮質類固醇是治療自體免疫性肝炎的主要用藥。通常治療時會逐漸降低皮質類固醇的用藥劑量,並在給藥同時加上硫唑嘌呤—此所謂類固醇減量治療(Steroid-sparing therapy)。用藥初期,約有80%病患病情減緩,但是大部分的病患最終還是需要長期的維持治療,根據統計,連續用藥4年後才停藥的病人,有33%會復發;而用藥2-4年及1-2年的病人其復發率則高達83%和90%。然而,這些藥物並不能根治自體免疫性疾病,而患者的病情可能會變嚴重、頑固或快速蔓延。

造血幹細胞移植:造血幹細胞是一種能夠自我更新和形成所有種類血細胞的細胞,可以治療多種致命疾病,包括白血病和淋巴瘤,它也能適用於治療嚴重的自體免疫性疾病。一般通常採用自體造血幹細胞移植,因為異體造血幹細胞移植會增加毒性及排斥的潛在風險。異體造血幹細胞移植中,當捐贈者的異體性T細胞攻擊受者的異體抗原時,移植物抗宿主病(GVHD)便會出現,它是發病率和死亡率的重要因素。

間葉幹細胞療法:源自人體胚胎、羊膜和骨髓的間葉幹細胞(MSCs)對體外基因療法來說十分吸引,因他們具有較高的增殖能力,且在體外能保持分化成各種不同的間葉組織如骨骼、軟骨、脂肪和肌肉的能力。它除了不帶表面抗原,無排斥作用外,亦能調節免疫系統。臨床實驗指出,間葉幹細胞對治療許多自體免疫性疾病相當有效。
間葉幹細胞擁有免疫特權,可用於非HLA相合的異體移植,以及治療自體免疫疾病,提供了一個更好的醫療選擇與機會。在過去幾年,間葉幹細胞療法已進入臨床試驗階段,而且它的安全性也經試驗證實。間葉幹細胞療法的技術已達到成熟的階段,但是間葉幹細胞的生產受限於需高技術水平及高生產成本。

參考資料

  • Lawrence S. Friedman, M.D., Michael S. Gee, M.D., Ph.D., and Joseph Misdraji, M.D. Case 39-2010: A 19-Year-Old Woman with Nausea, Jaundice, and Pruritus. N Engl J Med 2010;363:2548-57.
  • 周貝倫,趙有誠. 自體免疫性肝炎之最新進展. 內科學雜誌 2009年; 20:209-219.
  • 吳志松,羅海韻. 自體免疫性肝炎. 消化系統中心臨床論壇 2002年; 3(3):1-2.
  • 台灣健康檢驗網
  • 高雄市立小港醫院
  • 優化免疫細胞銀行產品手冊
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