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多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)

2011/05/30

在西方國家每十萬人中有5.6個人罹患多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma),平均年齡為70歲,是一種多發生在老年人的疾病,目前在台灣是第三常見的血癌。

作者:梁瑩 / 審稿:張隆基 博士

多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)

前言

在過去的醫學新知中,我們有介紹過這種疾病 (2010/2),現在讓我們再來複習及認識這樣的疾病在近年來有什麼不一樣的治療方式及進展。

什麼是多發性骨髓瘤(Multiple myloma)

多發性骨髓瘤是一種骨髓造血系統的惡性疾病,由於體內製造抗體抵抗外物的單一系列的漿細胞(plasma cell)惡性增生,佔據了骨髓,導致正常骨髓細胞造血功能的衰竭,這些不正常增生的漿細胞,被稱為骨髓癌細胞(Myloma cell)。同時也造成過多的單株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin, 也稱M-protein)產生,釋放到血液及尿液中,造成身體器官功能的惡化。

成因及好發率

多發性骨髓瘤通常其病情是漸進式的,症狀多不明顯,通常會先從意義未明之單株免疫球蛋白(monoclonal gammopathy of undetermined clinical significance, MGUS)的症狀慢慢發展成為多發性骨髓瘤(Fig 1)。目前雖沒有很確切的答案證實其成因為何,但科學家近年來研究發現,在患有多發性骨髓瘤的病人中,大多伴隨著基因上的缺陷,像是染色體的易位(chromosomal translocation)或是致癌基因的活化或突變(oncogenic avtivation or mutation),這些基因上的缺陷或是變異,造成體內細胞激素的不平衡,因而造成骨髓癌細胞不正常的增生、轉移及產生抗藥性。例如細胞介質素6 (interleukin-6, IL-6)的分泌使得骨髓癌細胞不正常的增生;血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促進不正常漿細胞血管的生成…等。(Fig 2) 在西方國家每十萬人中有5.6個人罹患此病,平均年齡為70歲,有37%低於65歲,但極少發生在40歲以下的人,是一種多發生在老年人的疾病,目前在台灣是第三常見的血癌。


Fig 1. 多步驟多發性骨髓瘤的致病機制。多發性骨髓瘤的成因牽涉到很多個步驟,最先會由意義未明之單株免疫球蛋白(monoclonal gammopathy of undetermined clinical significance, MGUS)的階段,加上基因上的缺陷,像是基因體的易位(translocation)致癌基因活化或突變(oncogenic activation or mutation)造成體內細胞激素不平衡,新生血管的形成…等等,在種種的因素加成下形成了疾病。


Fig 2 多發性骨髓瘤中漿細胞與骨髓細胞的交互作用。在體內漿細胞與骨髓細胞之間牽扯了很多相關的因子,這些因子之間的平衡,對於體內來說相當重要。一旦發生了一方的不平衡,就會造成疾病,像是蝕骨細胞不受控制,造成骨頭的病變;或是細胞激素的不平衡,造成漿細胞的大量增生。

常見的症狀

多發性骨髓瘤可分為無症狀及有症狀兩種,差別在於有沒有伴隨器官或是組織的功能障礙。在無症狀的病人中,初期並不需要多做治療,只要定期做檢測直到有症狀產生後,才需要接受治療。而有症狀的病人,大部分會有以下最主要的四種症狀出現,稱為CRAB:C= Hypercalcium (高血鈣),R= Renal failure (腎衰竭),A= Anemia (貧血),B= Bone lesions (骨骼病灶)。這些症狀的出現是因為骨髓癌細胞在骨髓內大量堆積,骨頭侵蝕和產生過量的異常抗體蛋白質(骨髓瘤蛋白),而造成一連串的病徵。其中主要的四種症狀詳述如下:
 

1. C=Hypercalcium (高血鈣症)
多發性骨髓瘤引發的骨病變,引發骨中的鈣質釋放到血液中,形成高血鈣的症狀。血鈣濃度達重度時,將可能會發生肌肉無力、運動失調、腎功能不足、少尿性腎衰竭、心跳停止等症狀而導致死亡。

2. R= Renal failure (腎衰竭)
由於患者體內有過多的骨髓瘤蛋白和鈣,容易在腎臟中堆積,而導致腎功能不足與腎衰竭。高血鈣症可能造成高鈣尿症(Hypercalciuria)與脫水而導致腎衰竭。

3. A= Anemia (貧血)
骨髓造血細胞被骨髓瘤細胞取代而使紅血球、血小板減少,造成貧血及出血的問題。貧血的症狀包括疲勞、虛弱、運動能力降低、呼吸困難與頭昏。

4. B= Bone lesions (骨骼病灶)
聚集在骨骼上的骨髓瘤細胞和蝕骨細胞越來越多時,骨骼會慢慢的被侵蝕破壞,引起疼痛、骨質疏鬆症(Osteoporosis)。骨骼的疼痛會造成病人寸步難行,其中痛點表現以脊椎骨、肋骨、胸椎最為常見。

5 .血液高度黏稠症候群 (Hyperviscosity Syndrome)
多發性骨髓瘤病人血液中的骨髓瘤蛋白過高會造成血液黏稠性增加,易引起血管阻塞或出血、眩暈和痙攣等神經方面症狀、全身會疲倦無力,也會造成視網膜病變等症狀。

6.易感染
由於正常的免疫球蛋白低下,所以容易受到感染,最常見的為肺炎與泌尿道感染。

 

如何診斷

多發性骨髓瘤不易在早期無症狀時被診斷出來,所以當患者出現疑似症狀時 (前述之CRAB),要接受醫師詢問患者的個人與家族病史,並安排全身身體檢查確定病因。檢查項目包括: 1. 血球檢查、血清蛋白電泳測定:瞭解各血球的數目是否正常,白蛋白與球蛋白的比例是否正常。 2. 骨髓抽取:檢查是否有異常之漿細胞。 3. 骨骼X光攝影:確定骨骼病變的情況。 4. 其他如:尿液檢查、免疫分析…等等。

 

多發性骨髓瘤的分期

多發性骨髓瘤的分期最主要是依據兩種物質來判定,分別是β2-微球蛋白(β2-microglobulin)及白蛋白(albumin),分期標準表列在下面:
2005年國際骨髓瘤研究小組定立的分期法(International Staging System(ISS)

如何治療多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤中有症狀的病人必須馬上接受治療,而治療方式的選擇跟患者年紀及身體狀況有很大的關係,例如有沒有伴隨心臟、肺臟、腎臟或肝臟的病灶。而治療的重點在於疾病的控制和抑制,讓患者可以有較高的生活品質。目前針對骨髓瘤的治療,會有三個步驟:

-引導治療(Induction therapy)
這個階段是利用多種抗癌藥物的化學治療(combination therapy),目的在消滅骨髓中的異常細胞,增加健康細胞的數量。目前臨床上常使用的口服或是注射藥物為沙利竇邁(Thalidomide)、雷利度胺(Lenalidomide)或是標靶治療新藥Bortezomib(商品名:萬科Velcade)及類固醇(馬法蘭, melphalan; 強的松, prednisone),而使用的方式會依照病人狀況的不同而有所調整。目前的研究顯示,使用多種藥物的組合,效果會比單一的來的好。在這個階段希望達到完全緩解(complete remission),然後進入到下一個階段。

-鞏固治療(Consolidation therapy)
在接受了2~4回的combination therapy後,就進入鞏固治療的階段。在引導治療中雖消滅了大多數的腫瘤細胞,但仍可能有少量的腫瘤細胞存在,為了確保腫瘤細胞不是暫時躲起來偵測不到,會再多進行幾回combination therapy。

-維持治療(Maintenance therapy)
前兩個步驟中,體內的腫瘤細胞已經降到最低數量,為了再進一步清除避免日後的復發(relapse),患者需要服用或注射小劑量的抗癌藥物控制病情,直到腫瘤細胞消失或是被自身的免疫系統消滅。

-自體骨髓移植 (Autologous stem-cell transplantation)
若患者的年齡、體能狀態及器官功能許可,在做完combination therapy後,可以考慮自體幹細胞移植,來增加療效。也有異體骨髓移植的辦法,但並非所有的病患皆能找到適合相符的骨髓,也並非所有的病人都適合做移植,因為以死亡率來說,仍是偏高的。

-放射線治療
利用高能射線來破壞癌細胞並抑制其生長,治療目的是要控制骨頭中癌細胞的生長,以緩解疼痛及預防骨折。適用對象包括:出現病理性骨折者、骨折發生於危險性大的部位、骨病變引起劇烈疼痛者及局部性漿細胞瘤者。 傳統的治療方式如同上述所說,近年來比較傾向個人量製的治療方案,會依據每個病人不同的危險因子,而去計畫不同的療程 (Fig3) 。當然除了傳統的治療方法以外,臨床上也不斷的在發展新興的治療方法,像是以下所要介紹的免疫細胞治療

免疫細胞治療- 新療法
多發性骨髓瘤是一種無法治癒的血液癌症,近年來發生的機率逐漸提高。目前最新的治療方式,多推崇combination的治療方法,但最多只能延長患者的生命5~7年的時間,多數的患者最終都會因癌細胞復發而死亡。免疫細胞治療是繼傳統治療中放射線治療、化學治療之後的新醫療方法,其理論基礎在於免疫功能的強弱與癌症的發生和發展,有著密切的關係。

免疫細胞治療簡單的說就是,自體免疫細胞活性經過強化以後,再由免疫機能發現應該排除的癌細胞進而加以排除,以保持身體的功能正常。在完成放射線或化學治療後,免疫細胞治療可以完全殺害殘留的癌細胞,提高傳統治療的效果,且副作用少。相較起來,這樣的方式可以帶給患者更好的生活品質及更高的生存機會。 免疫細胞治療最佳的時間點是於化學治療或放射線治療之後,將細胞輸回病人體內以發揮最佳的效果。但擁有健康的細胞是免疫細胞治療成功的關鍵,往往在有需要用的時候已經是生病的個體,無法取得健康的細胞,達成最大的效果。因此“防範於未然”,將細胞先儲存起來才是最好的辦法。



Fig 3 多發性骨髓建議治療方法。診斷出多發性骨髓瘤後,以年齡及身體狀況來區分是否可以接受自體的骨髓移植,區分後再分別執行不一樣的治療,圖中左邊的療程是為可以接受自體骨髓移植的流程,而右邊則為不接受自體骨髓移植的流程


參考資料

  • Antonio Palumbo, M.D., and Kenneth Anderson, M.D.
  • Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011;364:1046-60. 2.維基百科- 多發性骨髓瘤
  • 想了解更多免疫治療 http://www.yuva.com.tw/

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