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癌症的免疫調節 – 現今最佳的癌症治療方案 (Disis, 2010)

2011/07/18

先天與後天免疫細胞在控制惡性腫瘤的生長上扮演著一個重要的角色。發炎反應是一把兩刃刀,雖可以引發抗腫瘤免疫反應去控制或消滅惡性腫瘤,也可以造成惡性腫瘤的增生、侵犯、與擴散。

緒論:

惡性腫瘤是一種發炎反應的疾病。參與惡性腫瘤的免疫細胞很多,包含先天免疫細胞 (如:巨噬細胞、嗜中性白血球)與後天免疫細胞 (如:T細胞與B細胞)。先天免疫力代表著對於異物的”直接反應”,而後天免疫力則是對於一種特定腫瘤分子的特定反應。如同在標題中所提到的,發炎反應是一把雙刃刀,在體內可以抑制腫瘤的生長,亦可促進腫瘤的生長(圖一,表格一),這對於我們所認為發炎反應誘發的免疫反應,可以抑制腫瘤生長的觀念有很大的不同。

表一


圖一

 

http://edba.ncl.edu.tw/sa/pdf.file/ch/c067/c067p096.pdf

多數癌症的發炎反應都是一種慢性發炎反應,這樣的反應可誘導大量的先天免疫細胞,分泌出促進血管新生與細胞增殖的物質,這種促進生長的發炎反應相似於傷口的癒合,所以這樣的免疫反應,不但不會消滅腫瘤細胞,還可以幫助腫瘤得到養分促進腫瘤的生長。但如果誘發的是後天免疫反應,針對特定腫瘤中表現出的抗原性蛋白發動後天免疫反應,例如:T細胞分泌干擾素(interferon gamma, IFN-γ)產生急性發炎反應擴增毒殺型T細胞(cytotoxic T cells, CTLs),這樣的細胞可以進行組織的破壞,進而消滅惡性腫瘤,這類組織破壞型的發炎反應與急性同種異體移植的排斥反應類似。在臨床應用上,針對癌症的免疫治療,我們需要誘發急性發炎反應來產生對腫瘤的排斥,要造成這樣的反應,體內的惡性腫瘤必須呈現足夠的危險訊號,才能刺激免疫系統產生反應。

在癌症中的慢性發炎反應是一頭批著羊皮的狼(能引發腫瘤細胞的增殖與促進侵犯)

近年來的研究對於發炎細胞在癌症惡化過程中所扮演的角色越來越清楚,這些細胞通常由先天免疫細胞所組成,他們參與組織修復與重組,因此這些細胞所釋放出的因子不但沒有抑制腫瘤,反而會促進腫瘤的生長。癌症的惡化牽涉到的先天免疫細胞,其中巨噬細胞是分泌促進發炎激素的主要來源,這類細胞可以分為第一類(type 1, M1)及第二類(type 2, M2)。第一類(M1s)會分泌如介白素-12(interleukin 12, IL-12)的細胞激素,幫助後天免疫力中第一輔助型T細胞(T-helper 1, Th1)的生成並授予直接毒殺腫瘤細胞的能力。但第二類(M2s)則會分泌抑制免疫力的細胞激素進而促進腫瘤細胞生長。通常腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是屬於第二類(M2)的,在許多腫瘤中,像是淋巴瘤(lymphoma) 、非微小型細胞肺癌(non-small-cell lung cancer)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)…等。若有這樣的細胞存在,代表的是不良的預後因子。最主要的原因是腫瘤相關巨噬細胞所分泌的蛋白?(protease) 、細胞激素(cytokine)及血管新生因子(angiogenic factor),會促進腫瘤的侵犯與轉移,並抑制針對腫瘤的後天免疫反應及增加血管形成 (圖二)。


圖二:針對腫瘤的第二類輔助型與第一類輔助型T細胞免疫力。(A) 第二類輔助型T細胞被腫瘤相關的巨噬細胞與骨髓衍生抑制細胞所刺激。結合這些細胞生成富有介白素-10、4、、5、6的腫瘤微環境。而B細胞反應占優勢。調節型T細胞經由自體抗原的抗原呈現細胞誘發並且分泌腫瘤生長因子-β。調控型T細胞抑制毒殺型T細胞的生成。這結果是促進腫瘤生長中很重要的。(B) 第一類輔助型T細胞被第一型樹突細胞激活。結合這些細胞產生富有介白素-12、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、介白素-2的腫瘤微環境。而毒殺型T細胞反應佔優勢。這個結果可能是消滅或控制腫瘤的生長。

另一種會促進惡性腫瘤生長的先天免疫細胞為骨髓衍生抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)。骨髓衍生抑制細胞會透過多重機制去抑制後天免疫反應,造成腫瘤的增生。不管他們的機制為何,先天免疫系統細胞已經被指出能創造一個腫瘤增生的微環境,如同一隻披著羊皮的狼。

在癌症中的急性發炎反應有如黑夜中的一道曙光(會誘發腫瘤細胞的消滅)

後天免疫細胞中的CD8+ 毒殺型T細胞與CD4+ T細胞是需要藉由抗原辨認,來發揮他們的功效。其中CD4+ T細胞,我們稱為輔助型T細胞,它會分泌調控及擴展急性發炎反應的細胞激素。在促進或是限制細胞毒殺型T細胞中都扮演著很重要的角色。若仔細分析輔助型T細胞的多種表現型,我們可以簡單分成:第1輔助型T細胞分泌像是干擾素-γ(interferon gamma, IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-γ,TNF-γ)、介白素-2(interleukin-2, IL-2)的細胞激素來支持細胞毒殺性T細胞進而破壞組織 (圖一)。第2輔助型T細胞分泌像是介白素-10(interleukin-10, IL-10)、介白素-4(interleukin-4, IL-4) 、介白素-5(interleukin-5, IL-5)的細胞激素來限制細胞毒殺型T細胞的增殖。第17輔助型T細胞分泌介白素-17(interleukin-17, IL-17)來運行病理的自體免疫疾病。另有一種後天免疫細胞:調控型T細胞會分泌像是介白素-10(interleukin-10, IL-10)、腫瘤生長因子(tumor growth factor β,TGF-β)來抑制免疫反應。在後天免疫系統中,由於是藉由呈現給免疫系統的蛋白種類而誘發出特定的免疫反應,所以對於對付腫瘤來說,是一個重要的武器。在研究中發現使一般惡性腫瘤產生免疫性的抗原,是非突變並且異常表現的自體蛋白,美國國家癌症研究院的研究小組已能經由特殊個體上的一些抗原癌蛋白,來判定這些抗原是否在臨床上有重要性。在評估過的75個腫瘤抗原中,有46個在臨床試驗中已被證實了與誘發免疫力有關,其中20個被證實具有臨床功效,而這20個與臨床作用有關連的抗原中有80%被認為是自體蛋白。這些研究顯示,標靶自體抗原的免疫治療,某些程度上必須破壞正常的自我調控機制來發展出自體免疫反應。臨床上有效的抗腫瘤的免疫反應,是一種類似於急性同種異體排斥現象,尤其是指後天免疫對抗同種異體抗原而導致組織破壞與細胞死亡的反應。在急性腎臟同種異體排斥中,基因的表現會改變,而這些改變的基因會大量表現,並與後天免疫力有關。譬如說抗原呈現、透過CD4+ T細胞所傳達的干擾素-γ訊號、T細胞受體訊號、細胞附著及趨化現象。基於上述所說有效的抗腫瘤免疫反應是類似急性發炎反應。因此,在研究上,如果病人有以下兩種反應出現就有比較好的存活率:
(1)第一類後天免疫反應的信號存在於腫瘤基因中(如增加的抗原呈現、干擾素-γ的訊號、T細胞受體的訊號)。(2)出現T細胞穿透腫瘤間質並且發現滲入腫瘤中與腫瘤成為腫瘤內T細胞(像是細胞附著與趨化現象)。
多種實體瘤的基因表現研究已證實, 大量表現干擾素-γ的免疫反應會與較好的存活或是預後有關連。比如說無轉移的乳癌和早期肺癌病人,用針對干擾素基因訊號可以預測有較好的無復發存活期(relapse-free survival, RFS)與整體存活期(overall survival, OS) 。在大腸癌病患中大量特定基因的表現與腫瘤的復發有相反關連性(顯著性指標<.05)。這些基因都與輔助型T細胞的免疫力和毒殺型T細胞的產生有關連。有第一類細胞激素的腫瘤微環境,可以增加抗原的呈現與細胞毒殺型T細胞的生成而趨向組織破壞(圖三)。

圖三:免疫導致腫瘤排斥的成份。第一類輔助型T細胞誘發、樹突細胞刺激急性免疫反應,進而導致毒殺型T細胞維持在腫瘤微環境中。介白素-2、介白素-12、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α維持毒殺型T細胞的生長、區域性抗原呈現細胞的免疫受體分子大量表現、呈現p53、IFGBP-2、HER2、hTERT等腫瘤相關抗原的呈現。T細胞開始嵌入腫瘤間質並且殺腫瘤細胞。黑色星狀代表被裂解的腫瘤細胞,灰色弦月狀描述死亡細胞。

急性的發炎反應是一個有效的免疫反應,另一個有效的免疫反應特徵是T細胞移動到腫瘤位置的能力,這樣的觀念在最頂級國際醫學期刊-新英格蘭醫學期刊(The New England Journal of Medicine)中,對卵巢癌病人的研究中,進一步強調了腫瘤內滲入T細胞在於預後的重要性。後天免疫細胞出現在腫瘤相關位置是很重要,這結果證明, T細胞出現在腫瘤內的病人相較於T細胞只在周圍而沒有侵入腫瘤的病人來說,有較好的無病變存活期(progression-free survival, PFS)和整體存活率(兩者的顯著性指標<.001)。這樣的結果在大腸癌、非微小型細胞肺癌、肝細胞癌及尿道上皮細胞癌(uroepithelial cancer)中,都有類似的結論。用來治療癌症的方式是讓免疫系統察覺了自體免疫反應,然後再來殺死癌細胞。所以在健康的時候儲存自己的免疫細胞,在有需要的時候就有機會治癒疾病。

癌症中最好的良方(特定性免疫反應的自我調節機制來逐步殺掉癌細胞)

人體其實有許多控制後天免疫的免疫監控點,來限制發炎反應所誘發的危險,比如說:自體免疫。在前面的文章中有提到,對於抗腫瘤的抗原中,有一部份是自體蛋白,因此有證據指出癌症免疫治療激發的自體免疫與抗腫瘤反應有關連。研究指出,黑色素瘤的病人,若是接受了免疫T細胞(adoptive T cell therapy) 的治療,此細胞是由病人身上取出的腫瘤滲入性淋巴細胞經過外體培養而來,當誘發腫瘤消退的時候,同時就有自體免疫的問題產生,像是白斑病(vitiligo)及葡萄膜炎(uveitis)。所以在腫瘤抗原是自體蛋白,抗腫瘤免疫反應是自體免疫的情況下,前面提到的輔助型T細胞,可以加以作用,透過直接抑制細胞毒殺型T細胞的生成來減少所壞組織(圖一)。人體內這些免疫細胞彼此之間的調控是一個緊密的網絡,彼此之間的調控完善,才能達到最好的抗腫瘤效果,也就是既要有對抗腫瘤細胞的免疫反應,但也要避免自體免疫疾病的發生。

癌症病患的一道曙光(免疫治療在癌症的臨床功效)

儘管先前提到的自我調控的障礙,針對癌症的免疫治療在臨床上還是有效的,並且在癌症治療上免疫治療已經是標準程序,像是膀胱內卡介苗(intravesicular bacillus Calmette-Guerin)是當做治療輕微膀胱癌(superficial bladder cancer)的免疫介導機制。廣泛用來治療初期皮膚癌的imiquimod(樂得美)是一個纇鐸受體-7 (toll-like receptor 7)增效劑,在腫瘤治療中會引發大量表現與組織排斥相關的基因。血液惡性腫瘤在同種異體移植後如果有復發,捐贈者的淋巴細胞注射也已成為治療的標準程序。另外單株抗體治療倂用trastuzumab與rituxan等抗癌藥物的臨床效用在某種程度上來說也是針對免疫機制,雖說通常只對初期或是非侵犯性的惡性腫瘤才有效果,但單株抗體治療合併化學藥物治療達到控制腫瘤惡化已是標準的程序。美國國家癌症研究院執行的臨床試驗,免疫T細胞輸入療法,在一半左右的末期黑色素瘤病人有反應,雖不能治癒,但病人延長了疾病的穩定。免疫治療中的癌症疫苗,用在治療人類惡性腫瘤上已經有卓越的成績。像是第16型人類乳突病毒(HPV-16)的疫苗在防治子宮頸癌(cervical cancer)上很有效率,這項成就已經在2006年得到諾貝爾醫學獎的認可。免疫治療在臨床上已得到相當的認可,在黑色素瘤的病人中,我們可以看到藉由輸入免疫T細胞而延長了存活的時間。如果在身體健康時,可以先把這些健康的免疫細胞儲存下來,這樣的治療將發揮最大的效果。目前,將免疫治療整合入癌症病人的標準治療程序,是最佳的癌症治療方案。

參考資料

更多癌症訊息 請參見優化免疫細胞銀行/鑫品生醫網站

 

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